Achromatopsie

  

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Wir danken Frau Dr. Susanne Kohl und Herrn Dr. Bernd Wissinger für die Zusammenfassung des aktuellen Forschungsstandes speziell für diese Seite.

Stand der Achromatopsieforschung

Das Molekulargenetische Labor der Universitäts-Augenklinik Tübingen unter der Leitung von Dr. Bernd Wissinger beschäftigt sich seit über 10 Jahren sehr erfolgreich mit der Identifizierung der genetischen Ursachen erblicher Erkrankungen der Netzhaut und des Sehnervs. Einen Schwerpunkt bilden dabei Untersuchungen über Achromatopsie und verwandte Farbsinnesstörungen.

Genetik der Achromatopsie

Die Achromatopsie (syn. Stäbchenmonochromasie, komplette Farbenblindheit) ist eine seltene erbliche Augenerkrankung. Schätzungen gehen von einer Häufigkeit von 1:30.000 - 1:50.000 aus. Die Achromatopsie wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. nur beim Zusammentreffen von väterlicher und mütterlicher Veranlagung kommt es zur Erkrankung. Einfache Anlageträger sind selbst nicht betroffen und auch klinisch unauffällig. Die Achromatopsie betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.

Eine Ausnahme bildet hierbei die Blauzapfenmonochromasie, eine mildere Form der Achromatopsie mit erhaltener Blauzapfenfunktion. Sie wird X-chromosomal rezessiv vererbt und betrifft daher fast ausschließlich Männer.

Genetische Ursachen der Achromatopsie

Heute kennen wir drei Gene, welche an der Entstehung der autosomal rezessiv erblichen Achromatopsie (Stäbchen-Monochromasie; komplette Farbenblindheit) beteiligt sind:

bulletDas CNGA3-Gen auf Chromosom 2q11 (ACHM2-Locus) kodiert für die sogenannte alpha-Untereinheit des cGMP-gesteuerten Kationenkanals (CNG-Kanal) in Zapfen-Photorezeptoren. Mutationen im CNGA3-Gen sind für ca. 20-30% aller Familien mit kompletter Farbenblindheit verantwortlich. Inzwischen wurden jedoch auch Mutationen bei Patienten mit einer Restfunktion der Zapfen (inkomplette Achromatopsie) beobachtet.
bulletDas CNGB3-Gen auf Chromosom 8q21 (ACHM3) kodiert für die beta-Untereinheit des selben Kanals. CNGB3 / ACHM3 stellt den Hauptlocus für Achromatopsie dar, denn 40-50% aller Patienten mit Achromatopsie tragen Mutationen im CNGB3-Gen. Außerdem wurde gezeigt, dass eine Punkt-Mutation im CNGB3-Gen die Ursache der sogenannten "Pingelapese Blindness" ist, etwa 10% der Bevölkerung der Südsee-Insel Pingelap leidet an Achromatopsie (siehe auch: Die Insel der Farbenblinden von Oliver Sachs).
bulletDas GNAT2-Gen auf Chromosom 1p13 kodiert für die alpha-Untereinheit des G-Proteins Transducin der Zapfenphotorezeptoren. Bei der Untersuchung des GNAT2-Gens in unserem Patientenkollektiv konnten wir jedoch nur bei fünf Familien Mutationen finden. Dies entspricht einem Anteil von weniger als 2% der Gesamtzahl der Patienten mit Achromatopsie. Auch hier wurde ein Fall mit inkompletter Achromatopsie beobachtet.

Molekulare Grundlage der Sehkaskade (Phototransduktion)

Nach heutigem Wissensstand bilden je zwei alpha- (CNGA3) und zwei beta- (CNGB3) Untereinheiten zusammen den cGMP-gesteuerten CNG-Kanal in Zapfen-Photorezeptoren. In den Photorezeptoren dient cGMP als Botenstoff. Im Dunkeln hält ein hoher cGMP-Spiegel im Inneren des Photorezeptors die CNG-Kanäle offen für den Einstrom von Natrium und Calzium (Dunkelstrom). Die Absorption von Lichtquanten durch die Sehpigmente aktiviert eine Kaskade, in deren Folge Transducin die retinale Phosphodiesterase aktiviert, welche dann cGMP spaltet und dadurch den cGMP-Spiegel senkt. Dies führt zum Schließen der CNG-Kanäle in der Membran der Photorezeptoren, wodurch die innere Ladung der Zelle weiter sinkt. Diese Spannungsänderung wird an die Synapse des Photorezeptors weitergeleitet und unterdrückt dort die Freisetzung von Botenstoffen. Der Ausfall dieses Mechanismus führt dazu, dass kein Nervenimpuls von den Zapfen-Photorezeptoren zum Sehnerv vermittelt werden kann und somit kein Sehen über die Zapfen-Photorezeptoren möglich ist.

Die bis heute bekannten, an der Entstehung von Achromatopsie beteiligten Gene sind somit alle Teil der Sehkaskade.

Aktuelle Forschungsprojekte

Die aktuellen Forschungprojekt gliedern sich im Wesentlichen in drei Teile:
Funktionelle Analyse von mutanten CNG-Kanälen im Vergleich zum intakten CNG-Kanal: Hierbei wird das CNG-Kanalprotein mit und ohne von Achromatopsie-Patienten bekannten Mutationen in geeigneten Zellsystemen nachgebaut. Es ist möglich, den Kanal in der Membran der Zelle zu untersuchen und damit Aussagen über die veränderten Eigenschaften des defekten Kanals im Vergleich zum "gesunden" Kanal zu machen und Rückschlüsse auf die zugrundeliegenden Mechanismen zu ziehen.
Suche nach neuen Achromatopsie-Genen: Wir suchen mittels zweier verschiedener Strategien nach neuen Genen, die wenn sie durch Mutationen verändert vorliegen, zu Achromatopsie führen. Einerseits kann man anhand von großen Achromatopsie-Familien nach Bereichen im Erbgut suchen, welche neue Gene für Achromatopsie enthalten (Kopplungsanalyse). Andererseits kann man bekannte Gene, von denen man weiß, dass sie in den Zapfen-Photorezeptoren eine Funktion haben, auf Mutationen bei Achromatopsie-Patienten untersuchen (Kandidatengen-Untersuchung).
Tiermodelle: Uns stehen Mausmodelle zur Verfügung, welche eine mit der Achromatopsie vergleichbar Erkrankung zeigen. Anhand dieser Mausmodelle kann man versuchen, die der Achromatopsie zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen und in der Zukunft Therapie-Ansätze zu entwickeln.

Bedeutung der molekulargenetischen Familienuntersuchungen
Unsere erfolgreiche Forschung auf dem Gebiet der Achromatopsie ist nur möglich durch die Bereitschaft der Patienten und ihrer Familien an unseren wissenschaftlichen Untersuchungen teilzunehmen und uns Blut/DNA-Proben ihrer Familien, sowie ihre Stammbäume und klinischen Untersuchungsunterlagen zur Verfügung zu stellen. Diese Untersuchungen können sich aber leider über Jahre hinziehen. Bis heute wurden im Molekulargenetischen Labor über 400 Familien aus aller Welt mit autosomal rezessiv erblicher Achromatopsie archiviert und untersucht. Die für die Erkrankung in diesen Familien ursächlichen Mutationen konnten bis jetzt bei fünf Familien im GNAT2-Gen, 97 Familien im CNGA3-Gen und bei 187 im CNGB3-Gen identifiziert werden. Auch heute sind für uns Familien, vorallem mit mehreren Betroffenen, von großer Bedeutung für die weitere Erforschung dieser Erkrankung.

Diagnostik - Angebot:

Das Molekulargenetische Labor der Universitäts-Augenklinik Tübingen unter der Leitung von Dr. Bernd Wissinger ist ein international bekanntes Labor für genetische Diagnostik bei erblichen Erkrankungen der Netzhaut und des Sehnervs. Im Falle der Achromatopsie sind wir weltweit das einzige Labor, welches diese Art der Diagnostik anbietet.

Wir untersuchen im Augenblick bei Patienten mit Verdacht auf Achromatopsie und autosomal rezessivem Erbgang ausschließlich das CNGA3- und das CNGB3-Gen.

Bei Patienten mit Verdacht auf X-chromosomalen Erbgang kann eine Untersuchung der Rot-/Grün Opsingene zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung einer Blauzapfenmonochromasie durchgeführt werden.

Nach derzeitigen Wissenstand ermöglicht die molekulargenetische Untersuchung der CNGA3- und CNGB3-Gene einen Mutationsnachweis bei ca. 70% aller Patienten mit Achromatopsie. Die Sicherheit eines positiven Befundes liegt bei >95%. Die molekulargenetische Untersuchung beruht auf dem Nachweis von Veränderungen (Mutationen) im Erbgut (DNA) des Patienten, die für die Erkrankung verantwortlich sind. Die DNA des Patienten wird hierfür aus Vollblut-Proben gewonnen.

Die Untersuchungen sind nicht Bestandteil der regulären Krankenversorgung an der Universitäts-Augenklinik Tübingen, sondern werden als Auftragsuntersuchung von wissenschaftlichen Mitarbeitern im Molekulargenetischen Labor durchgeführt. Details zur Kostenübernahme seitens der gesetzlichen und privaten Krankenkassen können wir Ihnen auf Anfrage gerne mitteilen.

Jeder molekulargenetischen Untersuchung sollte ein ausführliches humangenetisches Beratungsgespräch an einer entsprechenden Einrichtung (z.B. Fachärzte für Humangenetik, Humangenetische Institute) vorangehen.

  

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